Ataxia de Friedreich 1ª Parte

A Ataxia de Friedreich (OMIM, 229300) é uma doença neurodegenerativa progressiva de herança autossômica resseciva, descrite pela primeira vez por Nicholaus Friedreich, em 1863. Claude Saint-Jean, um afetado gravemente enfermo, fundou em 1974 a Associação Canadense de Ataxia de Friedreich, a fim de descobrir, em 10 anos, a causa desta patologia hereditária progressiva e fatal, constituindo-se em grande propulsor do estudo colaborativo de Quebec.
A classificação de Anita Harding ainda hoje é utilizada. Contudo, diante das novas descobertas de biologia molecular, outras classificações abarcando esses aspectos foram propostas. Em todas elas, a Ataxia de inicio precoce de etiologia desconhecida.
Tabela I- Classificação das ataxias hereditárias.
I-Ataxias hereditárias congênitas
a)Ataxia congênita com retardo mental, espacidade(inclui a hipoplasia ponto-neocerebelar e das células granulosas): herança autossômica dominante, recessiva e ligada ao X.
b)Ataxia congênita com hiperpnéia episódica, movimentação ocular anormal e retardo mental(síndrome de Joubert: herança autossômica recessiva).
c)Ataxia congênita com retardo mental e aniridia parcial(síndrome de Gillespie: herança incerta).
d)Sídrome do desequilíbrio, descrita principalmente na Escandinávia, de herança autossômica recessiva.
II- Síndromes atáxicas hereditárias com defeitos metabólicos conhecidos 
a) Ataxias intermitentes
* Com hiperamoniemia (defeitos do ciclo da uréia)Hiperornitinemia, deficiência de argininosuccinase, deficiência de arginase e deficiência da ornitino-transcarbamilase(citrulinemia).
* Aminoacidúrias
Doença de Hartnup, acidemia isovalérica, cetoacidúria de cadeia ramificada intermitente.
* Alterações no metabolismo do piruvato e lactato Deficiência da piruvato-desidrogenase, deficiência da piruvato-carboxilaze, síndrome de Leigh, deficiências múltiplas da carboxilase.
b)Ataxias progressivas
Deficiência da hexoaminidase
Disturbios do armazenamento da esfingomielina
Colestanolose
Leucodistrofias
Encefalomiopatias mitocondriais
Abeta ou hipobetalipoproteína
Deficiência isolada da vitamina E
Deficiência parcial da fosforibosil-hipoxantina-ganina-transferase(HGPTR)
Doença de Wilson
Lipofuccinose ceróide
Sialidose
Deficiência da arilsulfatase C (herança ligada ao X)
c) Ataxias associadas a patologia com reparo de DNA deficiente
Ataxia telangiectasia
Xeroderma pigmentosum
Síndrome de Cockayne 
III-Síndromes ataxicas hereditárias de etiologia desconhecida
a)de início precoce (<20 anos)
* Ataxia de Friedreich
* Ataxias cerebelares com início precoce associadas à retenção dos reflexos tendinosos(EOCA)
Hipogonadismo
Mioclônus (síndrome idiopática de Ramsay Hunt)
Surdez na infância
Surdez congênita
Atrofia ótica e retardo mental (incluindo a síndrome de Behr)
Catarata e retardo mental (síndrome de Marinesco-Sjögren)
Retinopatia pigmentar
* Ataxia espinocerebelar ligado ao X recessiva
b) de início tardio (>20 anos) com etiologia desconhecida
* Ataxias crebelares autossômicas dominantes (ADCA)
I-Oftalmoplegia/atrofia ótica, demência, manisfestações extrapiramidais (incluindo a doença de Machado-Joseph)
II-Retinopatia pigmentar, oftalmoplegia e manifestações extrapiramidais.
III-Forma "pura" de início tardio (acima dos 50 anos)
* Outras doenças progressivas dominantes
* Ataxia cerebelar autossômica dominante periódica
* Ataxia de início tardio autossômica resseciva
* Ataxia de início tardio idiopáticas
Tabela 2-Classificação genotípica das ataxias hereditárias.
Ataxias de início precoce
Ataxia de Friedreich, ligada ao cromossomo 9q (locus FRDA). Variantes fenotípicas: LOFA, FARR.
Ataxia cerebelar tipo Friedreich, sem miocardiopatia e não ligada ao locus FRDA.
Ataxia com deficiência de vitamina E (gene-TTP)
Ataxia de início tardio
Ataxias cerebelares autossômicas dominantes(ADCA)
Tipo I Harding: SCA1, SCA2, SCA3/MJD, SCA4 com neuropatia sensitiva, outros loci
Tipo II Harding: SCA7
Tipo III Harding: SCA5 outros loci
Ataxias idiopáticas com mutações nos genes SCA
Ataxias episódicas com mioquimia (gene KCNA1)
Tabela 3-Ataxias hereditárias
1-Distúrbios metabólicos conhecidos e outra causas 
a)Distúrbios metabólicos
Ataxia progressiva
Abetalipoproteinemia
Deficiência de hexoaminidase
Colestanolose
Leocodistrofias: metacromática, de células globóides com início tardio, adrenoleucomieloneuropatia
Encefalomiopatias mitoncondriais
Doença de Refsum
Ataxia intermitente
Deficiência da piruvato desidrogenase
Doença Hartnup
Cetuacidúria intermitente de cadeia ramificada
Deficiência das enzimas do ciclo da uréia
b) Distúrbios com defeitos no reparo de DNA
Ataxia-telangiectasia
Xeroderma pigmentoso
Síndrome de Cockayne
2-Ataxia cerebelar de início precoce(<20 anos)
Ataxia de Friedreich
Ataxia cerebelar de início precoce associada a outros achados:
hipogonadismo, surdez, retardo mental, atrofia ótica, catarata e degeneração pigmentar da retina
Síndrome de Marinesco-Sjörgren
Síndrome de Ramsay Hunt
Ataxia espinocerebelar de herança ligada ao X recessiva
b)Ataxia cerebelar de início tardio(>20 anos)
Doença de Machado-Joseph
Atrofia olivopontocerebelar
Ataxia cerebelar pura

Tabela 4-Classificação genotípica das ataxias espinocerebelares
SCA1(HAD) 6p22-p23/CAG Ataxia com oftalmoparesia, sinais piramidais e exttrapiramidais.
SCA2(HAD) 12q23-24.1 Ataxia com movimentos sacádicos lentos e poucos sinais piramidais e extrapiramidais.
SCA3(HAD) 14q24.3-qter Ataxia com oftalmoparesia sinais variáveis piramidais e extrapiramidais.
SCA4(HAD) 16q22.1 Ataxia com movimentos oculares normais, neuropatia sensorial axonal e sinais piramidais.
SCA5(HAD) 11 região centomérica Ataxia e disartria.
Doença de Machado-Joseph 14q24.3-q32/CAG Ataxia com oftalmoparesia, amiotrofia e sinais variáveis piramidais e extrapiramidais.
DRPLA(HAD) 12p12-ter/CAG Ataxia, coreoatetose, distonia, convulsões, mioclonia e demência.
Degeneração Espinocerebelar com degeneração retiniana(HAD) 3p12-p21.1 Ataxia com degeneração retiniana.
Ataxia de Friedreich (HAR) 9q13-q21.1/GAA Ataxia, arreflexia, resposta extensora plantar, falta de percepção do sentido postural, miocardiopatia, diabetes mellitus, escoliose e deformidade dos pés.
Deficiência de vitamina E (HAR) 8q13.1-13.3 Mesmo fenóyipo que mapeia em 9q, mas associados com deficiência da vitamina E. Deficiência da proteína transportadora a-tocoferol.
Síndrome de Keams-Sayre(esporádiaca) deleção e duplicação DNAmt Ptose, oftalmoplegia, degeneração retiniana pigmentar, miocardiopatia, diabetes mellitus, surdez, bloqueio cardíaco, aumento do conteúdo protéicono líquor e ataxia.
Epilepsia mioclônica e síndrome da fibra vermelha rota mutação RNAt do DNAmt  Epilepsia mioclônica, miopatia com fibras ragged-red, ataxia.
Síndrome da encefalopatia mitocondrial com síncope acompanhada de acidose lática (HM) mutação RNAt do DNmt Cefaléia, síncope, acidose lática.
Doença de Leight (HM ou HAR) Deficiência do complexo V (DNAmt) ou deficiência da síntese da proteína mitocondrial. Obnubilação, hipotonia, defeitos dos nervos cranianos, insuficiência respiratória, hipersinal na RNM nos ganglios basais, cerebelo, tronco cerebral e ataxia.
Ataxia episódica tipo 1(HAD) 12p(gene KCNA1) Ataxia episódica (por minutos) ataxia provocada por exercícios, mioquimia facial e de mãos, sinais cerebelares não progressivos, ataxia responsiva a fenitoína.
Ataxia episódica tipo 2(HAD) 19p (gene desconhecido) Ataxia episódica (por dias) ataxia provocada por stress, fadiga, nistagmo ao dirigir o olhar para baixo, evolução para uma atrofia cerebelar, ataxia responsiva à acetazolamida.
HAD = herança autossômica dominante; HAR = herança autossômica recessiva; HM = herança materna.