Ataxia de Friedreich 3ªParte

Anatomopatologia
Grande parte da literatura refere-se à Ataxia de Friedreich como uma patologia que afeta gravemente a medula espinhal e provoca efeitos leves no tronco e cerebelo. Porém, estudos de  Junk (1994) demonstraram que os hemisférios cerebrais estão envolvidos na doença. Assim, acredita-se que o cortéx cerebral e os ganglios da base também seriam afetados precocemente, mas por serem menos vulneráveis às alterações das taxas metabólicas envolvendo a glicose, originam poucou achados clínicos relacionados a essas estruturas anatômicas. De forma que, se os portadores de Ataxia de Friedreich sobreviverem mais tempo, os sinais de disfunção do córtex cerebral e dos ganglios da base poderiam tornar-se mais evidentes.
Diagnóstico Diferencial 
Todas as causas de ataxia devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da Ataxia de Friedreich, entretanto, duas patologias merecem destaque, por oferecerem mais dificuldade: a) a deficiência isolada de vitamina E; b) a ataxia-telangiectasia. As telangiectasias e as deficiências imunológicas, observadas na ataxia-telangiectasia faltam, contudo, na AF. A deficiência da vitamina E ou AVED. como é conhecida, por outro lado, é muito difícil de ser diferenciada clinicamente da AF. O maior estudo sobre AVED, até o presente, foi realizado por Cavallier(1998), que concluíram ser mais rara a miocardiopatia em AVED e mais frequentes os movimentos titubeantes e as distonias.
Genética Molecular
O gene da Ataxia de Fridreich foi mapeado, 1988, por Chamberlain, no braço curto do cromossomo 9 e isolado por Campuzano, em 1996. Esses autores identificaram a mutação responsável pela doença: uma expansão de trinucleotídeos GAA no intron do exon 1 do gene X25, em que os indivíduos normais apresentam entre 17 e 22 repetições GAA e os afetados valores superiores a 66. Em média, os portadores da doença apresenta 700-900 repetições GAA. Acredita-se que a mutação responsável pela doença leve a anormalidades no processamento do RNA mensageiro ou interferências no processo de transcrição. O mecanismo mutacional é verificado em homozigose em 95% dos afetados e apenas 5% dos pacientes são heterozigotos (um alelo expandido e outro com uma mutação de ponto). Porém, no Brasil, um estudo realizado no ano de 2000, em 25 pacientes com diagnóstico clínico de AF, detectou a expansão GAA, em homozigose, em 68% dos casos (em 89% de casos considerados típicos). O tamanho dos alelos expandidos variou entre 291 e 1091 repetições GAA. Não foi observado em nenhum caso um alelo expandido e outro normal, ocorrendo todas as expansões em homozigose. Até o presente, nunca se detectou dois alelos mutados em um mesmo paciente.
Correlação genótipo-fenótipo e instabilidade alélica
Cerca de 40% das formas consideradas clinicamente atípicas apresentam a mesma mutação observada na Ataxia de Friedreich; sendo que 24% dos pacientes com homozigose das expansões GAA apresentam a forma atípica da doença. O fato de haver formas atípicas da AF com expansão GAA, levou pesquisadores reavaliarem os critérios clínicos da AF. A partir daí a idade de início precoce, a arreflexia, a resposta extensora plantar e a diminuição da sensibilidade vibratória não passaram a constituir critérios essenciais para o diagnóstico, ampliando asssim, o espectro fenótipo da doença. Dentro dos novos padrões clínicos em 1997 detectaram expansões do GAA em 87% dos casos; preconizando suspeitas do diagnóstico de AF, na presença de ataxia progressiva e, ao menos, um desses sinais: disartria, sinal de Babinski e presença de miocardiopatia.
O fenótipo é parcialmente determinado pelo tamanho das expansões e, em especial, pelo alelo menor, talvez por uma função residual da frataxina. Nota-se uma releção inversa entre o tamanho da expansão e essas variáveis: idade de início, progressão da doença, miocardiopatias, incapacidade motora e disartria. Alelos menores correlacionam com idade de início mais tardia e ausência de miocardiopatia. Diferentemente do que ocorre nas outras doenças com expansões de trinucleotídeos, em que se tem um ganho de função, na AF há uma perda de função.